Irwin Keyes a murit din cauza unor complicaţii provocate de acromegalie, o afecţiune gravă care apare atunci când corpul produce prea mulţi hormoni ce controlează creşterea, după cum a declarat Phil Brock, managerul actorului, pentru publicaţia The Hollywood Reporter.
Irwin Keyes era celebru pentru interpretarea rolului Hugo în serialul din anii 1980 „The Jeffersons”, însă, de-a lungul carierei sale, a apărut în numeroase filme şi show-uri TV, între care se numără „Familia Flintstones: Aventuri în Epoca de Piatră/ The Flinstones”, „Familia Flintstone în Rock Vegas/ The Flinstones In Viva Rock Vegas” şi „Casa celor o mie de cadavre/ House of 1000 Corpses”.
Irwin Keyes a apărut şi în filmul „Dragostea costă/ Intolerable Cruelty”, al fraţilor Joel şi Ethan Coen, dar şi în „Amintiri la Stardust Hotel/ Stardust Memories”, de Woody Allen.
Totodată, Keyes a apărut în serialele „CSI – Crime şi Investigaţii/ CSI: Crime Scene Investigation”, „Aventuri în Casa Morţii/ Tales from the Crypt”, „Growing Pains” şi „Micuţele mincinoase/ Pretty Little Liars”.