La vârsta de 16 ani, Cybill Shepherd câştigă la un concurs de frumuseţe titlul de „Miss-Teenage-Memphis” după care lucrează ca fotomodel. În 1971 joacă rolul principal în filmul „The Last Picture Show”, iar în 1972 joacă în comedia „The Heartbreak Kid”, ambele filme bucurându-se de succes.
Au urmat o serie de filme şi seriale ca „Taxi Driver” (1976), „Moonlighting/Maddie şi David” (1985-1989), „Cybill” (1995-1998), „The L Word” (2007-2009) şi „Psych” (2008–2010).
Cybill Shepherd, acum în vârstă de 63 de ani, a câştigat trei premii Globul de Aur, două pentru rolul care i-a adus celebritatea, cel din serialul „Maddie şi David” (1986, 1987) şi unul pentru rolul din „Cybill” (1996).
După ce a apărut în filmul de televiziune The Client List în 2010, alături de Jennifer Love Hewitt, actriţa a primit un rol şi în serialul TV bazat pe film, care acum a ajuns la al doilea sezon.
Cybill Shepherd a fost căsătorită cu antreprenorul David Ford, în perioada 1978 – 1982, şi cu chiropracticianul Bruce Oppenheim, în perioada 1987 – 1990. Actriţa are o fiică, Clementine, născută în 1979 din prima căsătorie, şi gemenii Cyrus Zacharian şi Molly Ariel, născuţi în 1987, din a doua căsătorie.
În iulie 2012, actriţa americană a dezvăluit că se va căsători pentru a treia oară, ea logodindu-se cu iubitul ei, Andrei Nikolajevici.