Meg Ryan a debutat în 1981 la Hollywood cu rolul Debby Blake în filmul "Rich and Famous" (Bogate şi celebre).

În 1986, Meg Ryan joacă într-un lungmetraj cu succes enorm la public, "Top Gun", acolo unde o interpretează pe soţia lui Goose, Carol Bradshaw. Nick "Goose" Bradshaw (interpretat de Anthony Edwards) este cel mai bun prieten al protagonistului Pete "Maverick" Mitchell (jucat de Tom Cruise). Goose moare după ce avionul său se prăbuşeşte.

În 1989, Meg Ryan interpretează rolul principal în comedia romantică "When Harry Met Sally" (Când Harry o întâlneşte pe Sally), alături de Billy Cristal, film cu încasări de 92.823.546 dolari în condiţiile unui buget de numai 16 milioane.

În 1991, Meg Ryan o joacă pe soţia solistului trupei "The Doors", Jim Morrison, în filmul "The Doors", regizat de Oliver Stone. În timp ce Meg Ryan o interpretează pe Pamela Courson, Jim Morrison este interpretat magistral de Val Kilmer.

Probabil filmele în care Meg Ryan a fost văzută de cele mai multe ori sunt "Nopţi albe în Seattle" (Sleepless in Seattle, 1993) şi "Mesaj pentru tine" (You've Got Mail, 1998). În aceste 2 filme romantice Meg Ryan joacă alături de Tom Hanks. Cei doi fac un cuplu perfect, unul dintre cele mai memorabile din istoria peliculelor romantice.

În vârstă de 51 de ani acum, Meg Ryan continuă să joace în filme şi lucrează în prezent la "Lives of the Saints", dramă în care va juca şi rapper-ul 50 Cent.