Echipa argentiniană este clubul la care Lionel Messi a evoluat când era copil. Presa internaţională a speculat că Lionel Messi este dorit cu insistenţă, din vară, de antrenorul Pep Guardiola la Manchester City. Argentinianul a dezvăluit, pentru publicaţia spaniolă Sport.es, că nu o va părăsi pe Barcelona decât pentru a evolua în ţara natală: „Nu există posibilitatea ca eu să mai joc pentru un alt club cu excepţia lui Newell’s”, a spus Messi.
Messi şi-a făcut debutul neoficial pentru prima echipă în meciul cu F.C. Porto pe 15 noiembrie 2003 (la 16 ani şi 145 de zile). La mai puţin de un an distanţă şi-a făcut debutul în campionat cu RCD Espanyol pe 16 octombrie 2004 (la 17 ani şi 114 zile), devenind al treilea cel mai tânăr jucător care a evoluat pentru FC Barcelona şi cel mai tânăr jucător de club care a jucat în La Liga (record doborât de coechiperul său Bojan Krkić în septembrie 2007). A marcat primul gol pentru echipa mare împotriva Albacete Balompié pe 1 mai 2005, când avea 17 ani, 10 luni şi 7 zile, devenind cel mai tânăr jucător autor al unui gol în campionatul Spaniei.
Lionel Messi a marcat trei goluri în dubla manşă cu Arsenal din optimile Ligii Campionilor. Prin reuşita de aseară, în victoria cu scorul de 3-1 de pe stadionul Camp Nou, argentinianul a ajuns la reuşita cu numărul 83 în cea mai importantă competiţie europeană intercluburi.